用于治疗多种癌症的免疫检查点抑制剂可导致类似风湿病的综合征，即免疫相关不良事件(irAEs)。在2020年，几项研究阐明了风湿性irAEs的临床异质性，并强调了它们对发病率和死亡率的重大影响。

近期，风湿领域权威杂志《Nature Reviews Rheumatology》（影响因子IF:16.625）发表了2020年年度综述，阐述了检查点抑制剂诱发的irAEs的疾病谱及影响。

综述关键点

1.免疫检查点抑制剂(ICI)诱导的肌炎死亡率很高，特别是与心肌炎和重症肌无力相关时，且可在ICI启动后不久发生

2.各种风湿性免疫相关不良事件(irAEs)都需要全身免疫抑制，在一项多中心研究中，对大多数患者来说，这些irAE的治疗后肿瘤反应并未恶化

3.ICI治疗引起的炎症性关节炎患者经历了重大的情感和功能影响，其结果可以通过提高认识、多学科护理和增加社会支持得到改善

免疫检查点抑制剂(ICIs)最常用于癌症免疫治疗，可引起免疫相关不良事件(irAEs)。IrAEs是一种影响几乎所有器官系统的炎症综合征，通常与自身免疫性炎症疾病有相似之处。表现与自身免疫性风湿病相似的irAEs包括炎症性关节炎、干燥综合征、风湿性多肌痛(PMR)、肌炎、血管炎、系统性硬化症(SSc，也称为硬皮病)和其他一些综合征。尽管在ICI治疗的最初临床试验中，风湿性irAEs的影响并没有得到很好的认识，但它们现在越来越受到重视，在过去一年中发表的一些研究强调了ICI治疗引起的风湿性不良事件的范围、它们对癌症患者的影响以及irAEs治疗的结果（如图1）。

2020年发表的研究强调了免疫检查点抑制剂(ICI)诱导的免疫相关不良事件(irAEs)的临床疾病谱及其对死亡率、肿瘤反应和患者生活质量的影响。如ICI治疗诱发的肌炎等不良反应通常非常早且非常严重；患者处理irAEs时，肿瘤反应得以维持；irAEs影响生活质量及心理健康。

新见解1

起初，风湿性irAEs之所以比其他irAEs（如结肠炎或肺炎）研究的少，一个潜在的原因是大家认为它们有较低的发病率和死亡率。Allenbach等人2020年的一项研究利用了世界卫生组织(WHO)药物警戒数据库评估风湿性irAEs，并进行了歧化分析，以确定与整个数据库中ICI治疗的患者相比，由于药物诱发风湿性不良事件是否更常见。总共确定了1288个风湿性irAE。风湿性irAE的最高报告比值比（ROR）为风湿性多肌痛（PMR）（ROR 14.6，95％CI 11.6-18.4），结节病（ROR 9.6，95％CI 7.9-11.9）和干燥综合征（ROR 6.9，95％CI 5.2–9.2）。在WHO数据库中，ICI治疗的患者多次被报道的风湿性irAE的全部范围包括肌炎，关节炎和SSc。值得注意的是，系统性红斑狼疮和混合性结缔组织疾病并未被多次报道，这与先前的观察一致。与单独使用两种药物相比，联合使用CTLA4和PD1受体抑制剂的患者患风湿性irAEs的几率更高。在所有的风湿性irAEs中，肌炎的死亡率最高(24%)；其他irAEs的死亡率为0-6.7%。肌炎的高死亡率至少部分归因于并发心肌炎或重症肌无力，这些患者的死亡率甚至更高(分别为56.7%和27.9%)。肌炎的发病时间也最短，从ICI治疗开始(中位31天)。这项研究的结果强调了ICI诱发的肌炎的严重性，特别是与心肌炎或重症肌无力有关的情况下。临床医生应该意识到这种早期和严重的irAE。

新见解2

另一项2020年的研究是由Roberts等人进行的一项多中心研究，该研究关注的是风湿性irAE疾病谱。该报告纳入2018年5月以后来自加拿大十个风湿病学术中心的数据。总共确定了136种风湿性irAE。其中最常见的是对称性多关节炎，其次是PMR样症状和干燥综合征。约三分之二的患者需要暂时维持或停止ICI治疗。大多数患者(65%)接受口服糖皮质激素治疗，但只有三分之一的患者对类固醇治疗完全有效。使用的DMARDs包括甲氨蝶呤、羟基氯喹、霉酚酸酯、柳氮磺吡啶和来氟米特。8例患者接受TNF抑制剂治疗，1例接受利妥昔单抗治疗。在这项研究中，大多数患者的癌症对ICI治疗有完全或部分的反应。在接受irAE治疗的患者中，肿瘤反应得到了维持或改善，7.7%患者肿瘤恶化。这项研究的结果证实了炎症性关节炎是风湿病学家最常遇到的疾病，也表明尽管使用皮质类固醇和/或DMARDs治疗，大多数患者的肿瘤没有恶化。

新见解3

除了irAEs对死亡率和肿瘤反应的影响外，它们对患者生活质量的影响也开始受到重视。2020年，关于风湿性irAEs-炎症性关节炎的第一个定性研究发表了。在这项研究中，研究人员采访了14例因ICI治疗而导致炎症性关节炎的患者。研究者指出，由于对患者和医护人员缺乏对关节炎是ICI治疗诱导的irAEs的认识，导致关节炎的诊断延迟。一个令人惊讶的发现是，与其他irAEs或潜在的癌症诊断相比，炎性关节炎对情感和生活质量影响同样严重或较差。与癌症诊断相比，患者在关节炎诊断过程中也感觉得到的家人和朋友的支持更少。最后，由于担心癌症复发或发展以及癌症预后的不确定性，对于ICI诱发的炎症性关节炎患者来说，决策过程非常复杂。这种担心影响了患者是否向医生报告炎症性关节炎的症状，是否继续进行ICI治疗，以及是否开始使用免疫抑制药物来治疗关节炎。这项研究突出了风湿性irAEs患者必须做出的艰难决定。由于缺乏关于风湿性irAEs的治疗的证据，这一困难更加严重。

其它

除了这些流行病学和临床观察特征，其它一些研究已经评估了肌肉骨骼疾病的影像学特征。在2020年的一项研究中，8例因ICI治疗导致的炎症性关节炎患者，MRI检查发现小关节存在腱鞘炎和骨髓水肿及大关节的关节积液和滑膜增厚。值得注意的是，早期侵蚀性疾病非常明显，一个患者在出现症状后4周就发生了。这些发现与以往使用超声检查评估ICI诱发炎症性关节炎患者的研究结果相似。另一项研究检查了10例ICI治疗期间患有一般肌肉骨骼疾病(而不是炎症性关节炎)的患者的MRI。MRI表现为三种主要类型：显著的关节受累、显著的关节周围受累和肌筋膜炎。关节周围受累的患者几乎是其他组的混合，因为他们在受累关节周围组织中有腱鞘炎、肌炎和/或筋膜炎。在几例肌肉骨骼疼痛患者中发现肌筋膜炎提示受影响的组织可能并不总是滑膜或关节结构。这一发现对理解irAEs的发病机制和危险因素具有重要意义，因为在显著的滑膜炎患者和显著的肌筋膜炎患者之间，其基础生物学可能有所不同。这项研究与其他研究一样，发现ICI-治疗发生肌肉骨骼系统疾病的患者比未发生肌肉骨骼系统疾病的患者肿瘤反应率更高（50% vs 12.5%，P=0.0016）

总结

这些研究和其他研究为与ICI治疗相关的风湿性irAEs领域开辟了令人兴奋的研究途径。有必要进一步研究风湿性irAEs的异质性，因为它可以提示对生物学相关的亚群进行分析。更大规模的MRI和超声成像研究可以告诉我们更多有关病变的类型，并确定相关组织以供进一步的实验室分析。治疗研究应关注皮质类固醇的剂量和类固醇药物减量的最佳使用策略。进行长期随访的前瞻性研究将提高临床医生的信心，他们可以为接受ICI治疗可能发生irAEs的患者，提供关于免疫抑制对其肿瘤反应影响的咨询。